Nieuws

Verstopkampioen onthult verdwijntruc

Michelle Wijma |

Tuberculose is moeilijk te bestrijden, omdat Myobacterium tuberculosis zich verstopt in het immuunsysteem. Onderzoekers van de Rijksuniversiteit Groningen (RUG) ontdekten dat de bacterie dit doet door een uniek enzym te produceren dat opruiming door de afweercellen voorkomt, schrijven ze in Nature chemical biology. De vondst biedt nieuwe kansen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen tuberculose.

Myobacterium tuberculosis (Mtb) wordt net als de meeste andere ongewenste bacteriën in ons lijf “opgegeten” door macrofagen. De afweercellen kapselen bacteriën in en nemen ze op in een blaasje. Zo’n fagosoom fuseert vervolgens met een tweede blaasje, een lysosoom, die enzymen bevat die de bacterie afbreekt. Maar Mtb weet de fusiestap te voorkomen. De bacterie produceert namelijk een uniek enzym, 1-TbAd, dat het fusiemechanisme verstoort. 

Om hierachter te komen, legden scheikundige Jeffrey Buter, Adriaan Minnaard, Branch Moody en collega-onderzoekers eerst een aantal bestaande puzzelstukjes bij elkaar. Het team liet zelf al eerder zien dat M. tuberculosis bepaalde lipiden maakt, die in bijvoorbeeld M. bovis, een verwante, minder schadelijke bacterie, niet voorkomen. De onderzoekers vonden een molecuul genaamd 1-tuberculosinyladenosine (1-TbAd), met aan de 1-positie een lipide gekoppeld. In de natuur komt dit bijna nooit voor, terwijl Mtb juist relatief veel ervan maakt en uitscheidt. Het verbaast de onderzoekers dat het molecuul, ondanks tientallen jaren tuberculose-onderzoek, nog niet eerder is gedetecteerd. Het onderzoek wees ook uit welke twee enzymen nodig zijn voor de productie van 1-TbAd en uit een ander paper bleek dat diezelfde enzymen verantwoordelijk zijn voor het blokkeren van de versmelting van fagosomen en lysosomen. Daarnaast hangt de fusie af van de pH van het fagosoom, want pas als die laag genoeg is, smelten de blaasjes samen. 

Uit deze puzzel kwam de vraag naar voren: wat als 1-TbAd fusie voorkomt door de verzuring van het fagosoom te remmen? 1-TbAd is een antacidum, ofwel een zuurremmer. Het zwakke zuur is in evenwicht met de basische vorm en in een zuur milieu verhoogt die base dus de pH. Dit voorkomt verzuring van het fagosoom en dus de fusie met het lysosoom. Zo kan de bacterie jaren overleven, zonder dat een antibioticum erbij kan, legt eerste auteur Buter uit in het persbericht van de RUG

Om de hypothese te bevestigen, sloten Buter en co. eerst uit dat de adenosine-verbinding niet via een indirect mechanisme te werk gaat. Daarnaast maakten ze een aantal varianten van 1-TbAd zodat ze konden bepalen welke delen van het molecuul belangrijk zijn voor het antifuseermechanisme. Daaruit bleek dat het lipide-deel nodig is voor membraanpassage in de fagosomen en lysosomen. Via microscopisch onderzoek zag het onderzoeksteam ook dat de lysosomen opzwellen tot wel vijf keer hun normale formaat als er 1-TbAd aanwezig is. Nadat ze macrofagen infecteerden met M. tuberculosis, ontdekten de onderzoekers dat het enzym Rv3378c nodig is voor de productie van 1-TbAd. Ook het opzwellen gebeurde alleen in aanwezigheid van dit enzym. 

Hoewel het mechanisme niet de enige manier is waarop de tuberculosebacterie voorkomt dat deze gedood wordt door het immuunsysteem, levert de speurtocht belangrijke kennis op voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen tuberculose. Als je de productie van 1-TbAd namelijk remt, is dat dodelijk voor Mtb, vermoedt Buter. Rv3378c komt alleen voor in Mtb en dat maakt het enzym een extra interessant target. 1-TbAd kan wellicht verder worden ontwikkeld tot een marker voor Mtb-infectie en tuberculose.

Deel deze pagina
KVCV

Lid worden van de KVCV? Ontdek de voordelen!

KVCV Facebook

De KVCV is ook op Facebook te vinden:

KVCV op Facebook

Naar boven