Achtergrond

Speuren in stoffencollectie van European Lead Factory levert gloednieuw molecuul


Op zoek naar die ene hit

Esther Thole | dinsdag 15 september 2020

De zoektocht naar een chemische rem op de aanmaak van lichaamseigen marihuana levert nieuwe inzichten over onze hersenen. En over het gat tussen academisch resultaat en industriële praktijk. 

Er is groeiende interesse in de rol van lipides in signaaloverdracht in de hersenen. De N-acyl­ethanol­amines (NAE’s), waaronder anandamide, vormen een belangrijke groep signaallipides. Dit is een endocannabinoïde, die ook wel bekendstaat als lichaamseigen marihuana. Verhoogde concentraties van anandamide en andere NAE’s zorgen voor minder pijn, angst en stress en meer verzadiging. ‘Er zijn al verschillende experimentele therapieën in ontwikkeling, onder meer voor pijnbestrijding en de ziekte van Parkinson, gebaseerd op het blokkeren van de natuurlijke afbraak van anandamide’, zegt Mario van der Stelt, hoogleraar moleculaire fysiologie aan de Universiteit Leiden.

Flinke collectie

Over de normale fysiologische rol van anandamide is nauwelijks iets bekend, behalve dan dat het enzym NAPE-PLD de aanmaak van anandamide reguleert. In samenwerking met de European Lead Factory (ELF, zie kader) begon Van der Stelt daarom aan de zoektocht naar een inhibitor van NAPE-PLD. ‘Ten tijde van het project van Mario hadden we 350.000 stoffen in de collectie’, vertelt Steven van Helden van het Pivot Park Screening Centre in Oss, waar de feitelijke screening plaatsvond. Dat lijkt zoeken naar een naald in een hooiberg, maar na de eerste selectieronde van amper drie dagen was de berg van 350.000 al gereduceerd tot 8.300 mogelijkheden. Daarna volgden meerdere rondes van verfijnen en selecteren.

‘Bij interessante vondsten zit de industrie op de eerste rij’

Pas in de laatste selectiestappen gaan chemische criteria meespelen, als een klein aantal betrokkenen de overgebleven structuren mag zien. Tot dat moment zijn die strikt geheim. Uiteindelijk levert dat een Qualified Hit List van maximaal vijftig moleculen. ‘De aanvrager heeft vervolgens drie jaar het exclusieve recht om met die selectie verder te werken, maar de moleculen blijven eigendom van de desbetreffende farmabedrijven’, zegt Van Helden. ‘Zij hebben ook het eerste recht om de verdere ontwikkeling van hun stof in te licenseren.’ Daar zit dus een belangrijke drijfveer voor de industrie: bij interessante vondsten zit ze op de eerste rij. Toch blijft het vooralsnog bij ‘kijken, kijken, niet kopen’. Zo ook bij het project van Van der Stelt.

De zoektocht naar een inhibitor van NAPE-PLD verliep succesvol. Een van de gevonden ‘hits’ leidde, na synthese van analogen en optimalisatie daarvan, tot een gloednieuw molecuul: LEI-401. Dit remt NAPE-PLD heel selectief, zowel in vitro als in muizen. De studies in muizen wierpen ook meteen een eerste licht op de fysiologische rol van anandamide. Van der Stelt: ‘Inhibitie van NAPE-PLD stimuleert de aanmaak van stresshormonen. Die muizen kregen dus meer stress en bleken bovendien minder goed in staat om angstige herinneringen te vergeten. Wij denken daarom dat het endogene cannabinoïdsysteem, met een duidelijke rol voor anandamide, een natuurlijke en actieve rol heeft in het verwerken en wissen van traumatische herinneringen.’

Geen interesse

De vondst biedt volgens Van der Stelt interessante therapeutische aanknopingspunten voor psychische aandoeningen zoals posttraumatische stress-stoornis (PTSS). Bij de farmaceutische eigenaar van het startmolecuul was echter geen interesse voor LEI-401. Van der Stelt: ‘We hebben onze resultaten voorgelegd, maar zonder reactie.’ Dat gebeurt vaker bij academische projecten, weet hij. ‘Die zijn voor de industrie meestal nog te vroeg.’

‘Academische projecten zijn voor de industrie meestal nog te vroeg’

Jon de Vlieger van Lygature, de partij die het management van de ELF verzorgt, erkent dat bedrijven graag eerst meer validatiestudies willen. Wat gebeurt er dan wel met de uitkomsten? De ELF heeft nu ongeveer tachtig screenings afgerond. Over een derde daarvan kan De Vlieger iets zeggen, omdat de driejaarstermijn is verstreken. Slechts een project heeft geleid tot een licentieovereenkomst, maar dat is volgens hem niet de enige maatstaf voor succes. ‘Er zijn meerdere academische spin-offs gestart op basis van de resultaten en ongeveer tien biotechbedrijven hebben nieuwe investeringen kunnen aantrekken met hun project.’ Zes projecten hebben geen bruikbaar resultaat opgeleverd en voor tien andere projecten geldt dat de academische onderzoeksgroep in kwestie het onderzoek vooralsnog zelf voortzet. ‘Maar daar zien we vaak dat ze moeite hebben om het ontwikkeltraject aansluitend te financieren.’

De ELF verkent inmiddels ook nieuwe richtingen om meer tastbare resultaten uit de stoffenbibliotheek te halen. De Vlieger: ‘Zo werken we nu samen met non-profit­organisaties, bijvoorbeeld om onze collectie te screenen op kandidaten voor middelen tegen malaria. Dit laat de publieke rol van de ELF zien: programma’s opzetten over onderwerpen waaraan de industrie geen prioriteit geeft.’

Onderbelicht

Het verbaast Van der Stelt niet dat de industrie zijn project niet meteen heeft opgepakt. ‘LEI-401 is geen directe kandidaat voor therapie. Waarschijnlijk zorgt het in mensen ervoor dat ze hun angsten minder snel vergeten; ik weet niet of dat zo aantrekkelijk is. Dat was ook niet ons primaire doel, we wilden een manier ontwikkelen om de rol van anandamide in de hersenen beter te bestuderen en dat is gelukt.’

Toch zijn er ook therapeutische opties. ‘We weten nu dat remmen van NAPE-PLD zorgt voor stress, dus dan is het interessant om te zien wat het effect van activeren is. Wellicht dat stimuleren van de anandamideproductie zorgt voor minder stress en angst.’ De Vlieger ziet ook hier het grotere belang. ‘Er zijn heel weinig farmabedrijven die werken aan het centraal zenuwstelsel. Een goed project zoals dat van Mario raakt dus aan een onderbelicht gebied. Dat telt voor ons echt mee.’

Mock, E. et al. (2020) Nature Chemical Biology

European Lead Factory

De ELF, opgezet in 2013, is een EU gefinancierde publiek-private faciliteit waarvoor farmabedrijven stoffen beschikbaar stellen voor grootschalige screening door academische groepen en kleine bedrijven. Het is een mooie kans om toegang te krijgen tot het immense reservoir ‘geheime’ stoffen dat de industrie heeft liggen. Die collectie is bovendien aangevuld met 200.000 speciaal voor de ELF gesynthetiseerde verbindingen, waardoor de teller op ruim 500.000 stoffen staat.

‘Het wetenschappelijk onderzoek levert fantastische, biologische inzichten die aanknopingspunten bieden om geneesmiddelen te ontwikkelen’, zegt Jon de Vlieger van Lygature, de partij die het management van de ELF verzorgt. En dan helpt het als je kunt zoeken in een flinke collectie bestaande stoffen of er misschien iets tussen zit dat jouw enzym of receptor blokkeert of juist activeert. Dat de industrie alleen stoffen heeft gedoneerd die toch maar op de plank liggen, klopt volgens De Vlieger niet. ‘Dat is een populaire misvatting. De eigenaar gebruikt veel van de stoffen wel actief, maar dan voor screening in een specifiek toepassingsgebied. Misschien is de stof echter ook nuttig voor toepassingen die niet in de strategie van het bedrijf passen.’

Dat klinkt heel ruimhartig, maar het mes snijdt aan twee kanten. Alle deelnemende bedrijven, momenteel acht, krijgen zelf namelijk ook toegang tot de complete collectie. De Vlieger: ‘Stel, je levert 50.000 stoffen, daarvoor krijg je dan 500.000 stoffen terug, waaronder die van je directe concurrenten, dat is best aantrekkelijk.’