Achtergrond

Klaar terwijl u wacht Premium

Ronald Veldhuizen |
Analyse & Labtechnologie, Medicijnen & Drugs, Nanotechnologie

Direct resultaat bij een ‘simpele’ bloedtest. Chemici en fysici werken er al ruim 20 jaar aan. Inmiddels vonden meerdere point-of-care-technologieën hun weg naar de markt. Welke tests volgen nog, hoe werken die en wat heb je eraan?

Bijna tien jaar werkte hij eraan bij Philips; nu ziet biofysicus Menno Prins zijn magnotech biosensor in de praktijk verschijnen. Het is een handzaam apparaat met het formaat van een forse nietmachine. Binnen enkele minuten meet het specifieke eiwitten in bloedmonsters door ze te binden aan magnetische nanodeeltjes en naar een sensor toe te trekken. Philips noemt die immuno-assay de Minicare en zet hem onder meer in als snelle test op troponine, een belangrijke marker om een hartinfarct vast te stellen.

Acute zorg

Prins, nu hoogleraar moleculaire biosensoren aan de TU/e, beschrijft de troponinetest als schoolvoorbeeld van een point-of-care-systeem. Omdat je voor de uitslag niet meer hoeft te wachten op een laboratorium, valt er betere acute zorg te geven. ‘Stel,’ zegt hij, ‘er komt iemand op de spoedeisende hulp met pijn op de borst. Dat kan allerlei oorzaken hebben: stress, slokdarmkramp, een longaandoening, een hartinfarct en meer. Een hartinfarct moet je zo spoedig mogelijk uitsluiten, want daarvoor bestaat een apart behandeltraject dat je zo snel mogelijk moet inzetten.’ Normaal gesproken moeten artsen een uur wachten op een troponine-uitslag van het ziekenhuislab, maar met de Minicare duurt dat slechts 10 minuten. Point-of-care heeft zo bezien nogal wat potentie, zeker voor plaatsen als de spoed­eisende hulp, waar wachttijden toch al een groot probleem zijn.

De troponinetest bestaat al langer, maar dit is de eerste keer dat zo’n snelle point-of-care-test beschikbaar is. Projecten om andere bestaande, tijdrovende laborato­riumassays in een klein compact apparaat beschikbaar te maken zijn al onderweg. En die innovatieslag gaat steeds meer hand in hand met de ontwikkeling van totaal nieuwe tests. Eenvoud is troef bij point-of-care: de grote voorbeelden zijn de zwangerschapstest en de glucosemeter, die zo simpel zijn dat mensen ze zelfs thuis kunnen gebruiken.

Sensoreiwit

Sommige van die aanstormende point-of-care-systemen die bestaande assays kunnen vervangen, werken op zo’n handig principe dat er niet eens per se een apart apparaat voor nodig is. Met een smartphone kom je ook een heel eind, ontdekte Maarten Merkx, hoogleraar protein engineering en collega van Prins aan de TU/e. Hij ontwikkelde een antilichamenassay die zich laat uitmeten met een telefooncamera.

Daarvoor gebruikt Merkx een speciaal door hem ontworpen sensoreiwit, dat hij LUMABS heeft gedoopt. In wezen bestaat dat uit een combinatie van twee bioluminescente eiwitten: de een afkomstig uit een diepzeegarnaal, de ander uit het lancetvisje. Standaard zendt dit complex groen licht uit, maar wanneer er antilichamen in het serum aanwezig zijn en aan LUMABS binden, verandert het molecuul van vorm. Daardoor neemt de efficiëntie van het licht af en schakelt de kleur om naar blauw. Door de verhouding tussen blauw en groen te meten, valt de concentratie van een stof te bepalen. Dat signaal is zo sterk, dat zelfs smartphonecamera’s het oppikken. In een proef kon Merkx op die manier de concentraties bepalen van antilichamen uit dengue en hiv.

‘Het mooie is dat je daarmee af bent van de filtreer-, spoel- en concentreerstappen van ELISA’, zegt Merkx. ‘En in principe kun je het breed inzetten: als er voor een eiwit een antilichaam bestaat, kunnen we het in LUMABS bouwen.’

Je bent af van de filtreer-, spoel- en concentreerstappen van ELISA

Op maat

Het nadeel is dat de smartphone de meting alleen in een volledig verduisterde kamer kan uitlezen. Voor Merkx is het concept dan ook vooral een startpunt, een proof of principle. Uiteindelijk moet er toch een toegespitst apparaat komen dat de eiwitbepaling accuraat en herhaalbaar uitvoert, zonder de gordijnen te hoeven sluiten.

Point-of-care-apparaten zijn straks ook goed om de juiste medicatiedosis te bepalen. Van dit principe maken diabetici al jaren gebruik bij de thuisglucosetest. Een van de dosisbepalingen die nu nog in het lab plaatsvindt, is die voor monoklonale antilichamen – een relatief nieuwe kankertherapie. Juist omdat het een nieuw type geneesmiddel betreft, is het een vrij dure behandeling. ‘Je wilt een patiënt echt niet meer geven dan nodig is’, zegt Loes Segerink, universitair docent bio­medical microdevices aan de Universiteit Twente. ‘Maar omdat iedere patiënt ­anders is, weet je nooit of je precies ­genoeg geeft.’

Lab-on-a-chip

Aangezien een laboratoriumbepaling meer dan een dag in beslag neemt en de patiënt na de afname weer naar huis kan, kan de arts meestal pas bij het volgende patiëntbezoek de dosis aanpassen. Dat komt neer op enkele dagen verspilling. Daarom werkt Segerink nu aan een lab-on-a-chip-systeem dat de bepaling binnen enkele minuten uitvoert, zodat je de dosis direct op de dag zelf kunt aanpassen.

Daarvoor werkt Segerink samen met onder meer collega’s van de vakgroep nanobio­physics en apothekers van het Medisch Spectrum Twente. Ze borduurt voort op een testtechniek die al langer in Twente wordt onderzocht: gold nanoparticle assays. Het idee is om goudbolletjes te laten binden met specifieke medicatiemarkers in het bloedmonster. Waar de concentratie aan monoklonale antilichamen hoger is, vormen zich meer paren van goudbolletjes. Net als bij de assay van Merkx levert dat een kleurverschuiving op: van groen naar rood. Zelfs een kantoorscanner kan dat verschil opmerken, maar ook hier geldt: het liefst stopt Segerink de gehele assay in één handzaam point-of-care-apparaat.

Je wilt een patiënt niet meer geven dan nodig

Precisie

Ook wil ze de meting preciezer maken door de gouden nanodeeltjes in een array te verwerken, dat ze minder willekeurig laat binden en daarmee betrouwbaarder werkt. ‘De grote uitdaging voor die array zit hem in de microfluidics’, vertelt Segerink. ‘Als je serum aan het array toevoegt, verdeelt het zich niet uniform over de cartridge. Sommige eiwitten blijven bovenin plakken, omdat laminaire stromingen menging verhinderen. Daar werken we nog aan.’

De precisie van point-of-care apparaten moet hoe dan ook heel hoog zijn: artsen accepteren de biosensors pas wanneer ze zeker weten dat die evenzogoed presteren als een labtest, of beter. Daar zitten nog wat uitdagingen, denkt biofysicus Prins. ‘Precisie is essentieel’, zegt hij. Hoe biomarkers en medicatie zich in het bloed precies gedragen, beïnvloedt de meting van een biosensor enorm, maar daarover is nog lang niet alles bekend. ‘We moeten de moleculaire mechanismen in bloed dus beter leren begrijpen en beter onder controle krijgen, zoals variaties door eiwitten die de biomarkers in het bloed omsluiten.’

Ook hopen onderzoekers dat point-of-care totaal nieuwe diagnostiek mogelijk maakt die nog lang niet voorhanden is. Zo staat hoogleraar nanobiofysica Liesbet Lagae van imec aan het roer van meerdere van zulke innovatieve point-of-care-projecten. Enkele daarvan bouwen voort op bestaande bepalingen, zoals immuno-assays en DNA-amplificatie. Bijzonder aan die laatste is dat Lagae’s team de thermische PCR-cycli enorm heeft weten te versnellen en miniaturiseren, waardoor de totale reactie binnen 3 tot 4 minuten verloopt, in plaats van 30 minuten.

Menselijke subjectiviteit

De échte vernieuwing zit er volgens Lagae in dat je menselijke subjectiviteit wegneemt bij de diagnose. ‘Pathologen moeten nog steeds zelf door de microscoop kijken om vast te stellen of een kankerpatiënt metastatische tumorcellen draagt’, zegt ze. ‘Maar een computer die hetzelfde doet op basis van een onlinebeeldbibliotheek – de cloud – maakt minder fouten.’ Daartoe ontwikkelt Lagae een microfluïdische chip waarop je bloedmonsters met een lensvrije microscoop kunt analyseren. Zo valt een pathologische celanalyse volledig te automatiseren.

Kanker überhaupt diagnosticeren kan misschien zelfs zonder bloedsample. Zo is de e-nose op komst, een apparaat dat uitgeademde lucht op afvalstoffen van verschillende ziektes kan controleren, waaronder COPD en kanker. Het prototype kan al onderscheid maken tussen die twee aandoeningen, maar enkel op groepsniveau, aldus ontwikkelaar Guus Rijnders, hoog­leraar nano-elektronische materialen aan de Universiteit Twente. De volgende stap is om de sensor molecuulspecifiek te maken, zodat hij uitsluitsel voor individuele patiënten kan geven.

Dat wil Rijnders doen met een ander sensorontwerp: hij werkt aan piëzo-elektrische siliciumbalkjes waaraan hij receptoren vastlijmt. ‘De balkjes resoneren met een eigen frequentie, zoals een liniaal die aan het uiteinde van een tafel trilt’, legt hij uit. ‘Als een uitgeademde afvalstof aan de receptor op het balkje bindt, wordt het geheel zwaarder en trilt de balk langzamer, wat zich direct vertaalt naar een uniek elektrisch signaal.’ Het voordeel van zo’n uitademtest spreekt voor zich; een kankerdiagnose stellen gaat zo veel makkelijker. Rijnders verwacht dat de e-nose preciezer zal zijn dan een CT-scan en minder invasief dan een longbiopsie.

Ten slotte werkt ook Rijnders’ collega Segerink aan nieuwe point-of-care-diagnostiek, bedoeld om het huidige bevolkingsonderzoek te verbeteren. Ze bouwt voort op de nanopil: die reist door het maagdarmkanaal en verzamelt data over mogelijke markers voor darmkanker, zoals bepaalde gemethyleerde DNA-sequenties. Het inmiddels bijna 10 jaar oude project dreigde echter op de plank te verstoffen. ‘Technisch was het mooi, maar in de praktijk stuitten we op allerlei praktische barrières. Zo draaide darmkankerscreening al op volle toeren. Het was moeilijk om daartussen te komen.’

Blaaskanker

‘Dus ik dacht: waarom maken we het niet simpeler?’, vervolgt Segerink. Daarom besloot ze om van de nanopil eerst een proof of principle-project te maken: eerst wil ze aantonen dat je kankermarkers überhaupt kunt detecteren op microschaal. Nu werkt ze samen met arts-onderzoekers van de VU om niet darmkanker, maar blaaskanker te detecteren en te valideren op een microfluïdische chip. ‘Dat is makkelijker, want die markers kun je gewoon in een potje urine verzamelen. Dat geeft ons veel meer testmogelijkheden.’

De manier van DNA-detectie ligt nog niet vast. Het kunnen weer de eerdergenoemde goudbolletjes worden, of iets heel anders. ‘Wat ook kan, zijn nanowires waaraan je enkelstrengs DNA bindt’, zegt Segerink. ‘Dat beïnvloedt de geleidbaarheid van de nanowire, waarvan je dus een signaal krijgt.’ Wat het ook wordt: uiteindelijk wil ze een microfluidisch apparaatje maken dat de sensor en uitleestechniek combineert. ‘Het langetermijnidee is dat kankerscreening minder invasief en goedkoper kan’, zegt ze. ‘Bij zowel darm- als blaaskanker zijn het pijnlijke en dure tests. Als je die kunt vervangen met een simpele pil of een urinemonster, zou dat enorm schelen.

Deel deze pagina

Lableveranciers

KVCV

Lid worden van de KVCV? Ontdek de voordelen!

Naar boven